Во власти опухоли: почему метастазы так трудно остановить?

Urologic--10-05-19web.pngКогда хотя бы одна из 100 триллионов нормальных клеток организма перерождается в раковую и не уничтожается, срабатывает спусковой крючок и запускается рост опухоли. С развитием заболевания некоторые раковые клетки формируют метастазы – вторичные очаги опухолевого роста. И зачастую даже своевременное удаление первичной опухоли и послеоперационная терапия не способны вызвать ремиссию. Оказывается, первичная опухоль уже на ранних этапах своего роста способна «обучать» микроокружение в очагах развития будущих метастазов, да и сами метастазные раковые клетки «подстраивают» работу своих генов так, чтобы лучше прижиться в новом месте. Если мы будем знать, как предотвратить рост и развитие метастазов, то сможем спасти до 90 % людей, умирающих от основных видов рака.

В последние десятилетия усилия многих онкологов были направлены на установление детальных механизмов зарождения раковой опухоли, регуляции ее активного роста и процессов формирования благоприятного для нее микроокружения из клеток стромы, соединительнотканного каркаса органа. Со временем стало понятно, что основная угроза рака заключена в его способности к распространению по организму.

Некоторые раковые клетки первичной опухоли отделяются от нее и попадают в кровоток или лимфоток, по которому они путешествуют в главные магистрали сосудистой системы. Клетки, преодолевшие этот путь, выходят в строму органа за счет задержки в узких капиллярах и адгезии(«прилипания») к внутренней сосудистой стенке. Лишь небольшая часть этих раковых клеток выживает в новой среде, но именно они и становятся родоначальником новых очагов роста опухоли. Процесс рассеивания раковых клеток по организму, названный метастазированием (от др.-греч. «менять, переносить»), был впервые описан еще в 1889 г. британским хирургом и патологоанатомом С. Педжетом, но его механизм долгое время оставался загадкой для научного сообщества.

Педжет провел аналогию между метастазированием и прорастанием семян, которые также выживают лишь в подходящей им «почве»-микроокружении. В те времена этой идее было невозможно дать экспериментального подтверждения, поэтому долгое время преобладала теория американского патолога Дж. Юинга, согласно которой основную роль в распространении метастазов по организму играют особенности динамики кровотока и устройство сосудистой системы.

222.jpg

Некоторые клетки первичной опухоли выходят в кровоток или лимфоток и путешествуют по сосудистой системе. Задерживаясь в узких капиллярах органов и «прилипая» к их внутренней стенке, они из просвета сосуда переходят в строму органа. Лишь немногим раковым клеткам удается при этом выжить, но именно они формируют новые очаги роста опухоли – метастазы. По: (Massagu, Obenauf, 2016)

Наконец в 1970-е гг. благодаря экспериментам на лабораторных мышах, которым делались инъекции раковых клеток, меченных радиоактивными изотопами, американский исследователь И. Фидлер смог доказать, что на результат метастазирования влияет природа раковых клеток: клетки меланомы метастазировали в легкие, но не в печень, в сосудах которой они не выживали. Позднее были установлены и другие факты, подтверждающие, что раковые клетки разной природы метастазируют преимущественно в определенные органы, иногда даже и в определенной последовательности. Например, клетки рака молочной железы формируют метастазы сначала в костях, печени, лимфатических узлах и легких, и лишь потом уже – в мозге. Явление специфичного распределения метастазов по организму назвали органотропией метастазирования.

И сегодня в онкологии все еще остается много вопросов без ответов. Например, отличаются ли метастазные раковые клетки от других клеток первичной опухоли? Что лежит в основе органотропии? И главное: как метастазам удается выжить после удаления первичной опухоли и проведения химиотерапии?

Метастазы: от генетики до эпигенетики


Поведение любой клетки генетически обусловлено. Злокачественная трансформация нормальных клеток в раковые связана с мутациями в генах-драйверах, которые приводят к неконтролируемому клеточному делению. Эти выгодные для опухолевых клеток мутации сопровождаются мутациями в других генах, которые изначально не влияют на рост опухоли, – генах-пассажирах. С каждым поколением клеток, каждым новым клоном эти генетические изменения накапливаются. Некоторые клеточные клоны преуспевают больше остальных, что позволяет говорить об «эволюционных» изменениях внутри опухоли.

Метастазы можно сравнить с прорастанием семян: и те и другие выживают лишь на подходящей «почве». Отличие метастазов в том, что подходящие условия для их формирования создает сама первичная опухоль

Согласно одной из гипотез, некоторые клетки опухоли приобретают способность к метастазированию в результате аналогичного накопления мутаций в генах-драйверах, которые запускают этот процесс. Однако экспериментального подтверждения этому нет: сегодня ученые сходятся во мнении, что метастазировать способно большинство клеток первичной опухоли. Так, генетическое исследование клеток рака поджелудочной железы, рассеивающихся в лимфоузлы, печень и легкие, выявило, что клетки-основатели метастазов обладают тем же «профилем» мутаций-драйверов, что и первичная опухоль: их генетическое сходство даже выше, чем у случайно взятых клеток нормальной ткани (Alderton, 2017).

Но что происходит позже с геномами метастазных клеток? При сравнении клеток первичных опухолей молочных желез и их локальных (в ближайших лимфатических узлах) и отдаленных метастазов было установлено, что в новых очагах геномы раковых клеток продолжают эволюционировать независимо от первичной опухоли (Yates et al., 2017). При этом «профиль» мутаций в метастазных очагах в одном органе оказывается схожим, но различным в разных органах. Это означает, что раковые клетки адаптируются к новому микроокружению в зависимости от занятой ими ниши.
Следовательно, хотя изначально клетки метастазов и первичной опухоли имели схожие мутации, процесс адаптации к новой среде инициировал появление новых генетических изменений. И эти мутации в основном связаны уже не с генами-драйверами, а с генами-пассажирами.

333.jpg

Нормальные клетки ткани имеют предсказуемое поведение: темпы пролиферации, срок жизни, характер взаимодействия с другими клетками. При злокачественной трансформации накапливаются мутации, и опухоль постепенно становится генетически гетерогенной, т. е. состоящей из поколений нескольких клонов раковых клеток. В результате химиотерапии раковые клетки, чувствительные к препарату, гибнут, тогда как другие выживают и размножаются. Химиотерапевтические препараты сами по себе являются мутагенами и могут провоцировать изменения в геноме раковых клеток, а также дают начало новым опухолевым клонам. На этом этапе поведение раковых клеток уже непредсказуемо, так как их генетические и эпигенетические изменения приводят к приобретению клетками новых свойств. По: (Баранова, 2017)

Интересно, что был обнаружен как минимум один ген – FBXW7, мутации в котором противодействуют метастазированию (Mlecnik et al., 2016). Происходит это за счет усиления провоспалительной реакции, увеличения численности и роста активности T-лимфоцитов, что стимулирует формирование иммунных реакций по отношению к опухолевым клеткам. Таким образом, появление мутаций в гене FBXW7 раковых клеток предотвращает развитие характерной для опухолей иммуносупрессии.

После формирования преметастазных ниш с благоприятным клеточным окружением некоторые раковые клетки покидают первичную опухоль и формируют микрометастазы в других тканях и органах. Финальный этап формирования вторичного очага может занимать от нескольких месяцев до нескольких лет

До сих пор мы говорили о непосредственных изменениях в самой структуре ДНК. Следующая ступень в регуляции экспрессии генов – эпигенетические изменения, связанные с метилированием ДНК и гистонов (ДНК-связывающих белков). По своей природе такие изменения более пластичны по сравнению с генетическими: они подвержены влиянию клеточных каскадов передачи сигнала, подстраивающихся под действие внешних факторов.

Оказалось, что в клетках метастазов «эпигенетический код» значительно отличается от «кода» первичной опухоли. Так, в случае рака поджелудочной железы в метастазах наблюдается значительное ослабление метилирования гистонов и ДНК. В результате участки неактивного хроматина (вещества хромосом) переходят в активное состояние, доступное для транскрипционных факторов, контролирующих считывание информации с ДНК на матричную РНК. Такой механизм приводит к усилению экспрессии генов онкогенеза в клетках метастазов (Alderton, 2017).

На развилке метаболических путей


Эпигенетическая регуляция – один из важнейших механизмов программирования клеточного метаболизма. С ростом опухоли внутри нее образуются области, куда не доходят кровеносные сосуды и где возникает кислородная недостаточность (гипоксия). В результате деметилирования ДНК в раковых клетках начинает активно работать ген, кодирующий белок HIF 1-альфа, который так и называется – фактор, индуцируемый гипоксией. Усиленное образование этого белка, в свою очередь, влияет на уровень экспрессии генов множества метаболических ферментов и белков-транспортеров, что приводит к комплексным изменениям метаболизма раковых клеток.

Как известно, клеточный метаболизм включает процессы расщепления соединений с выделением энергии (катаболизм) и их образования с использованием энергии (анаболизм). Энергетический обмен клетки обеспечивается благодаря клеточному дыханию, в котором выделяют гликолиз (ферментативный распад глюкозы), цикл трикарбоновых кислот (окислительные превращения промежуточных продуктов распада и синтеза белков, жиров и углеводов) и окислительное фосфорилирование (запасание энергии в результате окисления молекул органических веществ).

Раковые клетки по-своему приспосабливают энергетический обмен к условиям недостатка кислорода. В первичной опухоли они в основном используют анаэробный гликолиз, а не окислительное фосфорилирование, как в нормальных клетках. Это усиленное поглощение и расщепление глюкозы до молочной кислоты, которая выделяется раковыми клетками, названо эффектом Варбурга. Такая адаптация позволяет раковым клеткам успешно выживать и активно размножаться при недостатке кислорода.

Но все это относится к первичной опухоли, для клеток же метастазов особенности генерирования энергии до сих пор мало изучены. Тем не менее, используя клетки рака молочной железы, обладающие широкой органотропией при метастазировании, ученые обнаружили различия в метаболизме первичной опухоли и метастазов.
  
Раковые клетки, колонизировавшие кости и легкие, более активно использовали окислительное фосфорилирование, а колонизировавшие печень – гликолиз. Когда раковые клетки колонизировали все возможные органы-мишени, в них активировались оба метаболических пути (Rosen, Jordan, 2009). Похоже, что такая метаболическая пластичность помогает раковым клеткам осваивать новые ниши.

Почему же метастазам в одном случае выгоднее использовать преимущественно один вид метаболизма, а в другом – другой? Ответ на этот вопрос, как и на вопрос о роли различных факторов в регуляции метаболической пластичности раковых клеток, еще только предстоит узнать.

По вопросам вы можете обращаться по телефонам +(998 78) 140-03-03, +(998 78) 140-01-60 и по адресу г.Ташкент, Учтепинский р-н, 12 квартал, ул. М. Шайхзода. Телеграм канал: https://t.me/urologic_uz