Как готовится «почва» для метастаза опухоли

Urologic--13-05-19web.pngНесмотря на всю свою адаптационную пластичность, метастазные раковые клетки не могут в одиночку справиться со столь непростой задачей – освоением совершенно незнакомого места обитания.

В 2005 г. в экспериментах группы Д. Лидена было впервые показано, что первичная опухоль стимулирует формирование так называемых преметастазных ниш в различных органах. Это происходит, во первых, за счет стимуляции рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR 1) на миелоидных клетках-предшественниках форменных элементов крови (эритроцитов, гранулоцитов, моноцитов и тромбоцитов) в костном мозге, что стимулирует их миграцию в очаги развития метастазов. Во-вторых, находящиеся в этих очагах фибробласты (клетки соединительной ткани) начинают усиленно производить фибронектин – один из компонентов внеклеточного матрикса. Миелоидные клетки-предшественники имеют рецепторы клеточной адгезии к этому белку, поэтому в буквальном смысле «попадают на удочку» и заселяют преметастазные ниши, где начинают секретировать воспалительные цитокины, факторы роста и проангиогенные факторы, стимулирующие формирование сосудов. Все это способствует модификации стромы органа и колонизации ее метастазами.


1.jpgВ формировании метастазов выделяют несколько стадий. Уже на ранней стадии роста первичной опухоли происходит прайминг – «обучение» будущего вторичного очага с помощью выделяемых опухолью факторов роста и экзосом – мембранных структур, доставляющих в клетки белки и нуклеиновые кислоты. На стадии лицензирования происходит иммуносупрессия первичной опухоли и создание благоприятного микроокружения в преметастазных нишах; на стадии инициирования происходит освоение опухолевыми клетками преметастазной ниши; стадия прогрессирования – финальная в формировании вторичной опухоли. По: (Liu,Cao, 2016)

Хотя описанная выше схема характерна для большинства органов, у нее имеются особенности в зависимости от места (органа), где формируются метастазы. Например, в печени и легких в процессе создания преметастазной ниши активно участвуют еще одни клетки крови – нейтрофильные гранулоциты. Известно, что лейкоциты этого вида помогают раковым клеткам интегрироваться в новую нишу, секретируя протеазы и цитокины и непосредственно контактируя с раковыми клетками при выходе из капилляров.

Метастазы в костях – одни из самых коварных, и их преметастазная ниша имеет выраженные особенности. Например, при раке молочной железы в кости метастазируют только те раковые клетки, которые не имеют рецепторов к гормону эстрогену. Такие клетки первичной опухоли активно выделяют фермент лизилоксидазу. В костях этот фермент стимулирует формирование остеокластов – гигантских клеток-макрофагов, которые «съедают» костную ткань (Cox et al., 2015). Позднее эти полости, остающиеся в кости в результате разрушительной работы остеокластов, занимают метастазы.

Основная же функция лизилоксидазы заключается в формировании поперечных связей между коллагеновыми волокнами соединительной ткани. При развитии гипоксии раковые клетки молочной железы увеличивают синтез этого фермента, что способствует ремоделированию внеклеточного матрикса при подготовке уже другой преметастазной ниши – в легких.

При некоторых типах рака (например, меланоме) для успешного метастазирования в лимфатические узлы и органы необходимо, чтобы в их преметастазной нише сформировались новые лимфатические сосуды. Недавно было установлено, что такой лимфангиогенез начинается на ранних стадиях роста первичной опухоли, а медиатором его запуска является белковый фактор роста мидкин, секретируемый клетками меланомы (Olmeda et al., 2017).

Описанные различия в специфичных механизмах формирования ниш могут служить одним из объяснений органотропного метастазирования. Но на каком основании раковые клети, которые в принципе могут метастазировать в разные органы, выбирают один из них? Ключевой механизм, известный на данный момент, заключается в «обучении» будущих очагов с помощью специфичных экзосом – микроскопических внеклеточных пузырьков, секретируемых клетками. На липидной мембране экзосом располагаются рецепторы, а во внутренней полости – РНК и белки.

Ученые провели интересный эксперимент: выделив экзосомы от раковых клеток разного происхождения (рака груди, поджелудочной железы и др.), они ввели их в кровоток лабораторных мышей, которым были привиты опухоли другого типа (Hoshino et al., 2015). Оказалось, что с помощью экзосом можно перепрограммировать распределение метастазов по органам.

2.jpgРаковые клетки (окрашены зеленым), покидающие кровеносный сосуд (окрашены красным) и колонизирующие строму легкого. Мультифотонная флуоресцентная микроскопия. Микрофотография A. M. Гуилиани (Дания)

За счет чего это происходит?


Экзосомы разных типов рака несут на своей поверхности рецепторы к определенному белку внеклеточного матрикса, играя роль «межклеточной почты»: они адресно доставляются именно в тот орган, в строме которого содержится много такого специфического белка. Сливаясь с мембранами клеток стромы, экзосомы освобождаются от содержимого. В клетках запускается программа преметастазной подготовки: в фибробластах легких – через активацию одних генов группы S 100, в клетках Купфера в печени – других генов той же группы. В результате стимулируются клеточные каскады передачи сигнала и воспалительные реакции, благодаря которым происходит «обучение» преметастазной ниши (Hoshino et al., 2015).

Подведем итог. Все описанные механизмы метастазирования, безусловно, усложняют картину течения онкозаболеваний и тактики их лечения. Особого внимания требует гетерогенность первичной опухоли и метастазов по ряду самых разных признаков, из чего следует необходимость использовать комбинированное и таргетное (направленное) лечение на разных стадиях течения болезни. Подтверждение этому – результаты одного из последних исследований, базирующихся на лечении онкологического пациента с рецидивами между курсами длительной иммунотерапии (Jiménez-Sánchez et al., 2017). Сравнение популяций T-лимфоцитов из микроокружения разных метастазов показало, что они гетерогенны. Следовательно, первичная, вторичные и последующие опухоли по-разному отвечают на лечение.

Сегодня мы также знаем, что под действием цитостатиков субклоны раковых клеток увеличивают секрецию факторов роста и запускают клеточные сигнальные каскады, препятствующие гибели клеток. Кроме того, их выживанию помогает поддержка клеток стромы, под действием химиопрепаратов меняющих свое поведение на «оборонительное». В результате после химиотерапии зачастую выживают субклоны раковых клеток с мутациями, которые оказались полезны в новой среде, т. е. с устойчивостью к использованным лекарственным средствам.

Обнаружение преметастазных ниш и понимание их устройства позволили по-новому взглянуть на проблемы терапии онкозаболеваний. Ведь если бы были найдены способы воспрепятствовать такой подготовке «почвы» для метастазирования, это позволило бы намного увеличить вероятность наступления ремиссии.

По вопросам вы можете обращаться по телефонам +(998 78) 140-03-03, +(998 78) 140-01-60 и по адресу г.Ташкент, Учтепинский р-н, 12 квартал, ул. М. Шайхзода. Телеграм канал: https://t.me/urologic_uz